Året är 1954, mitt under det brinnande Kalla kriget. Sheriff Teddy Daniels och hans nye partner Chuck Aule kallas till Shutter Island för att undersöka det osannolika försvinnandet av en genialisk kvinnlig massmörderska, som tycks ha rymt från ett låst rum på det ogenomträngliga Ashecliffe Hospital. Omgivna av snokande psykiatriker och livsfarliga psykopater på en avlägsen, vindpinad ö förstår de båda poliserna snart att inget är som de först trott.
Med en orkan i antågande går undersökningen undan. Men i takt med att stormen eskalerar, trappas även misstankarna och mysterierna, det ena mer förfärande än det andra, upp. Det antyds och ryktas om mörka konspirationer, tveksamma medicinska experiment, tankestyrning, hemliga avdelningar och till och med övernaturliga fenomen på fängelseön. I de mörka korridorerna på ett sjukhus plågat av dess ondsinta patienter och minst lika illvilliga läkarpersonal börjar Teddy ana att ju närmare sanningen han kommer, desto fler av sina egna djupgående och förkrossande rädslor måste han konfrontera. Han inser även att han kanske aldrig kommer att kunna lämna ön levande.